USPTO Patents Application 09980727

ng^T WELTORGANISATION FOR GEISTIGES EIGENTUM

JrV^JL Internationales BOro

TNTFRNATIONALE ANMELDUNG VER$FFENTLICHT NACH DEM VERTRAG UBER DIE
INTC^SrATIO^^LE ZUS>^MENARBEIT AUF DEM OEB1ET PES PATENTWESENS (PCI?

(51) Internationale Patentklassifikation 5

A61K9/18, 9/16,9/20
A61K 31/34

Al

(11) Internationale Veroffentlichungsnnmmer: WO 92/G5774

16. April 1992(16.04,92)

(43) Internationales

Veroffentlichungsdatura

(21) Internationales Aktenzeichen: PCT/DE91/00791
02) Internationales Aomeldedatum: 7. Oktober 1991 (07.10.91)

(30)Prioritatsdaten:
P40 31 881.8

8. Oktober 1990(08.10.90) DE

f71)Anmelder (flir alle Bestimmungsstaaten ausser US):
SCHWARZ PHARMA AG [DE/DE]; Mittelstr. 11-13,
D-4019 Monheim (DE).

n^ErTinder/iSIm (nurftir. US) : MlJNCH, Ulrich [DE/
DEI; Am Wald 34, D-4019 Monheim (DE). MIKA,
Hans-JQrgen [DE/DE]; Am Rehsprung 20, D-5300
Bonn 3 (DE). EMSCHERMANN, Bernhard [DE/DE];
Am Manchgraben 86, D-4000 Dttsseldorf 13 (DE).
SCHMIDT, Rainer [DE/DE]; Quettinger Str. 63, D-
5090 Leverkusen 3 (DE). SCZEPANIK, Bernhard [DE/
DE]; Euienweg 16, D-5653 Leichlingen (DE).

(74) Anwalte: VON FONER, Alexander usw. ; Mariahilfplatz
2 & 3, D-8000 Munchen 90 (DE).

(81) Bestimmungsstaaten: AT (europaisches Patent), BE (euro-
paisches Patent), CA, CH (europaisches Patent), DE
(europaisches Patent), DK (europaisches Patent), ES
(europaisches Patent), FI, FR (europaisches Patent), GB
(europaisches Patent), GR (europaisches Patent), HU,
IT (europaisches Patent), JP, KR, LU (europaisches Pa-
tent), NL (europaisches Patent), PL, SE (europaisches
Patent), SU + , US.

Veroffentlicht

Mit internationalem Recherchenbericht
Vot Ablaufder fiir Anderungen der Anspruche zugelasse-
nen Frist Veroffemlichung mrd wiederholt falls Anderun-
gen eintreffen.

(54) Title- ORALLY ADMINISTERED SOLVENT-FREE PHARMACEUTICAL PREPARATION WITH DELAYED AC-
(54) Title. ^ S L J B ^ ANCE RELEASE> AND A METHOD OF PREPARING THE PREPARATION

r^BezeichnunjE- LOSUNGSMITTELFREIE, ORAL ZU VERAB REICH ENDE PHARMAZEUTISCHE ^BEREmJNG
(54)Bezeichnung. UND VERFAHREN ZU DEREN HERSTEL-

LUNG

(57) Abstract

The pharmaceutical preparation disclosed comprises a solvent-free chilled-melt granular material containing ; « least one
fcO^SSSS^ and af least one fusible auxiliary. Hie preparation can be used for ail the forms of mediation claimed
and in the therapy of illnesses.

(57) Zusamraenfassung

Oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verz8gerter Wirkstofffreisetzung, die < einem J*"*"*"*
freien, erkalteten Schmelzgnmulat, mindestens einen schmelzbaren Wirkstoff und mmdestens emen t ^^^^St
hakend, besteht Die pharmazeutische Zubereitung ist fiir alle beanspruchten Armaformen und zur Therap.e von Krankheiten

anwendbar.

+ Siehe RQckseite

+ BESTIMMUNGEN DER "SU

Die Bestimmung der "SU" hat Wirkung in der Russischen Federation. Es ist noch nicht bekannt, ob
solche Bestiramungen in anderen Staaten der ehemaligen Sowjetunion Wirkung haben.

LEDIGUCHZVR INFORMATION

Code, die zur Identifizierung von PCT-Vertragsstaaten auf den Kopfbogen der Schriften, die
Internationale Anmeldungen gemass dern PCT veroffentlichen.

AT

AU

BB

BE

BP

BC

BJ

BR

CA

CF

CC

CH

CI

CM

CS

DE

OK

Ostcrrcich
Auslralicn
Barbadu*
Bvigicn
Burkina Kaso
Buigartcn
-Benin

ES Spanien

Fl Finnlaml

FR Frankrcich

CA Gabon

GB Vcrcinigtcs Konigrcich

CN Guinea

GR Gricc he n la n d _

Brasilien HU

Kanada IT

Zen Irak AOikamschc Kcpublik JP

Kongo KP

Schwci/ KR

Cole d*l voire U

Kamvrun LK

Tschctho^low. ukci LU

Dcutschland MC

D3ncmark MC

Ungarn
kalicn
Japan

Dumokrauwhc Volksrcpublik Korea

Kcpublik Korea

Liechtenstein

Sri Lanka

Luxemburg

Monaco

Madagascar

ML

MN

MR

MW

NL

NO

RO

SO

SE

SN

SU+

TD

TC

US

Mali

Mongplci

Mauritanten

Mabwi

NicderlantJe

Norwegen

Pot en

RumSnien

Sudan

Schwcden

Senegal

Sovicl Union

Tschad

Togo

Vcrctnigte Siaaien von Amerika

WO 92/05774

PCT/DE91/00791

Beschreibung

LasBngsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische
5 Zubereitung mit verzogerter Wirkstof f freisetzung und Verfahren
zu deren Herstellung.

Die Erfindung betrifft eine losungsmittelf reie , oral zu verab-
10 reichende pharmazeutische Zubereitung nit verzSgerter

Wirkstof f freisetzung und Verfahren zu deren Herstellung, bei
denen auf die Verwendung von Losungsmitteln verzichtet wird.

In der pharmazeutischen Technologie sind eine Vielzahl von
15 MSglichkeiten zur Herstellung von oralen Retardarzneifbrmen
bekannt. Unterschiedliche galenische Prinzipien finden dabei
Anwendung. Der Wirkstof f kann modifiziert werden oder Diffusi-
onsbarrieren konnen errichtet werden. Insbesondere das letzt-
genannte Prinzip f indet in der gangigen Praxis haufige Anwen-
20 dung. So wird der Wirkstof f ait Polymersystemen unbuilt oder
der Arzneistoff wird in Matrixsysteme eingebunden, aus denen
er dann verzogert freigesetzt wird. Hierbei wird vornehmlich
mit organischen Losungsmitteln gearbeitet.

25 Als gangige LSsungsmittel werden beispielsweise chlorierte

Kohlenwasserstoffe, insbesondere Methylenchlorid , Aceton oder
Alkohol eingesetzt .

Sie werden benfitigt, urn den jeweils eingesetzten retar-
30 dierenden matrixbildenden Hilfsstof f zu losen und den Wirk-
stof f sowie die ubrigen Hilfsstof fe damit zu iiberziehen oder
zu verkleben. Weiterhin dienen sie als Feuchtmittel zum Granu-
lieren.

35 Wahrend bisher bei der Entwicklung von Retardpraparaten das
Erreichen verschieden r Zielsetzungen im Vordergrund stand,
namlich u. a.

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PCIYDE91/00791

Aufrechterhaltung therapeutischer Plasmakonzentrationen
unter Venaeidung von Wirkungsschwankungen iiber langere
Zeit;

5

Vermeidung von zu hohen Plasmakonzent rations spitz en urn un-
erwiinschte Wirkungen zu reduzieren;

Verlangerung des Dosierungsintervalles zur Erreichung ei-
10 ner verbesserten Patienten-Compliance ,

richtet sich nunmehr das Interesse darauf , ' Retardpraparate
ohne Verwendung von Losungsmitteln unter -Erreichen der oben
genannten Zielsetzungen herstellen zu kormen.

15 "

Auf Grund verSnderten UmweltbewuJ3tseins besteht jetzt ein Be-
darf , Retardarzneif ormen ohne Verwendung von Losungsmitteln
herstellen zu kSnnen. Behordliche Auflagen zur Entsorgung der
verwendeten Losungsmittel und insbesondere die Vermeidung

20 toxikologischen Risikos von in den Arzneif ormulierungen

enthaltenen Losemittelrestmengen, z.B. chlorierte Kohlen-
wasserstof fe f zwingen zum Verzicht der Verwendung von Losungs-
mitteln bei der Herstellung von Retardarzneif ormen.

25 Weiterhin hat sich inzwischen ergeben, da£ innerhalb der Kate-
gorie "orale Retardarzneif ormen" multiple Arzneif ormen
(Multiple Unit Dosage Forms) im Vergleich "zu monolithischen
Arzneif ormen (Single Units) Vorteile aufweisen. Insbesondere
aus biopharmazeutischer Sicht sind Multiple Unit Dosage Forms

30 Single Units vorzuziehen. Multiple Unit-Praparate weisen bei-
spielsweise kiirzere Magenpassagezeiten auf und ermoglichen
eine rasche und gleichf ormige Verteilung der def inierten Un-

— — tereinheiten^uber_den_gesamten_Gastrointestina ltrakt , Dadurch

konnen lokale Irritationen durch hohe Arzneistof f konzentratio-

35 nen vermieden werden. Gleichzeitig wird die Gefahr eines -dose
dumping" verringert.

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PCT/DE91/00791

Die Schwankungen der AUC-Werte und die Streuungen der relevan-
tan Zielgro|3en lag time, und sind geringer.

Allerdings ist die Herstellung multipler Retardarzneif ormen
nach den bisherigen Herstellmethoden unter Verwendung von LS-
sungsmitteln noch innaer nit Risiken der ordnungsgemafien phar-
mazeutischen Qualitat der Zubereitungen behaftet. Die Reprodu-
zierbarkeit guter pharmazeutischer Qualitat innerhalb einer
Charge ( Chargenhomogenitat ) sowie von Charge zu Charge (Char-
genkonformitat) ist nicht immer gewahrleistet, (H. Blume,
Biopharmaz. Aspekte von Multiple Unit Dosage Forms, 1988)

Obwohl bereits eine ganze Reihe von Arzneiformen fur die Lang-
zeitabgabe von Wirkstoffen bekannt ist, besteht noch weiterhin
ein Bediirfnis nach verbesserten Arzneiformen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine oral zu verab-
reichende pharmazeutische Zubereitung mit verz3gerter
Wirkstof ffreisetzung ohne darin enthaltene LSsungsmittelrest-
mengen zur Verfiigung zu stellen, die sowohl zu multiplen Arz-
neiformen (Multiple Unit Dosage Forms) als auch zu monolithi-
schen Arzneiformen (Single Units) weiterverarbeitet werden
kann. Weiterhin ist es Aufgabe der Erfindung, Verfahren zur-
Herstellung einer derartigen pharmazeutischen Zubereitung mit
verzSgerter Wirkstof ffreisetzung zur Verfiigung zu stellen, die
die Verwendung von LSsungsmitteln ausschliepen .

Gleichzeitig sollen unter Aufrechterhaltung guter phannazeuti-
scher Qualitat die Menge des eingesetzten Wirkstof fes in wei-
ten Grenzen variiert werden konnen und die Freisetzung des
Wirkstof fes gezielt steuerbar sein.

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Diese Aufgabe wird dadurch geldst, dap die pharmazeutische Zu-
bereitung f rei von Losungsmitteln ist und aus einer erkal-
teten, granulierten Schmelze, mindestens einen geschmolzenen
5 Wirkstoff und mindestens einen Hilfsstoff enthaltend, besteht.

Der geschmolzene Wirkstoff dient als Losungsmittel fiir minde-
stens einen zu losenden, die Retardierung bewirkenden Hilfs-
stoff. Insoweit ist die Wirkstof f schmelze das Losungsmittel
10 fiir den Hilfsstoff. Beide zusammen ermSglichen die Feuchtgra-
nulation zur Ansbildung einer Retardmatrix .

Bei der erf indungsgemafien pharmazeutischen Zubereitung
konnen alle pharmakologisch aktiven Stof fe als Wirkstof fe , : yer-
15 wendung finden f die sich in der Schmelze nicht zersetzen und
die Hilfsstoffe ganz oder teilweise losen.

Als Arzneif ormen kommen f este Darreichungsf ormen wie Tablet-
ten , Pellets, Kapseln, Granula und Dragees in Betracht. In

20 hervorragender Weise sind Pellets und zu schnell zerfallenden
Tabletten geprefite Granula geeignet. Diese Formen unterliegen
einer reproduzierbaren Bewegungskinetik im Magen-Darm-Kanal «
Die Transitzeit vom Verlassen des Magens bis zum Erreichen des
Colons ist gut vorhersehbar und unabhangig von der Nahrungs-

25 aufnahme (S.S. Davis et al., Int. J. Pharmaceutics, 21, 331 -
340 (1984)). Sie betrSgt typisch 3 - 4 Std. (J.C. Hardy,
J. Nucl. Med., 25, 59 (1984)).

Arzneif ormen der erf indungsgemaften Zubereitung zeichnen sich
30 dadurch aus, da^ sie in einfacher, dem Fachmann bekannter

Weise den jeweiligen Erf orderni ssen der Wirkstof ffreisetzung
angepa£t werden konnen.

Nach einer Ausbildung der Erfindung ist der Wirkstoff Isosor-
35 biddinitrat.

Nach einer weiteren Ausbildung ist der Wirkstoff Isosorbid-5-
mononitrat (5-ISM).

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10

Als Matrixbildende Hilfsstoffe werden bevorzugt Thermoplaste
verwendet .

Vorteilhafterweise sind die eingesetzten Hilfsstoffe eine Kom-
bination aus Polyvinylacetat und hochdispersem Silicium-dioxid
(Aerosil® ) .

Die Arzneiform 1st eine Tablette, ein Pellet, eine Kapsel oder
ein Dragee.

Die erfindungsgemaPe pharmazeutische Zubereitung kann her-
gestellt werden, ihdem eine Mischung, bestehend aus mindestens
einem Wirkstof f und mindestens einem Hilf sstof f geschmolzen
wird, bis zum Entstehen einer homogenen, gleichmapig durch-
15 feuchteten Masse geknetet und anschlieflend granuliert wird.

Die erfindungsgemaj3e pharmazeutische Zubereitung kann auch
durch das Verfahren der Schmelzextrusion hergestellt werden.

20 Im folgenden wird die Erfindung n&her beschrieben.

Durch Veranderung der Mengenverhaltnisse von eingesetztem
Wirkstof f oder Wirkstof fgemisch und Hilfsstoff bzw. Hilfsstof-
fen oder Variation des Verhaltnisses von Masse zur Oberf lache
25 der Fonnlinge kfinnen die Eigenschaften der pharmazeutischen
Zubereitung bestimmt werden. « ■-

Die Verwendung von wasserunloslichen Stof fen wie Talkum oder
hochdispersem Siliciumdioxid in Verbindung mit dem wasserun-
30 ISslichen Matrixbilder, beispielsweise Polyvinylacetat (PVA)
fiihrt zu einem stabilen Matrixskelett .

Das Skelett sorgt fur Strukturstabilitat und halt die Poren
des Schwammes of fen. Die Klebrigkeit ist herabgesetzt .

35

Zuschlage wasserloslicher Stof fe wie Lactose erhohen die Poro-
sitat und somit die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstof-
fes. Talkum als mechanisches Hindernis verlangert die Diffusi-

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onswege und fiihrt zu einer Verlangsamung der Wirkstof f-
freisetzung.

In der Warme ist die aus geschmolzenem Wirkstof f und darin:ge-
5 ISsten Hilfsstoffen bestehende Masse knet- und verf ormbar,;; so
dap eine vSllig homogene Mischung bzw. "Bef euchtung" erreicht
werden kann. Bei tiefer Temperatur, insbesondere bei KSrper-
temperatur ist dennoch vollige Stabilitat der Struktur gege-
ben. Diese Stabilitat bleibt auch in Gegenwart von Wasser bzw.
10 simulierten Verdauungssaften erhalten.

Aufgrund des bei hoher Temperatur vorhandenen thermoplasti-
schen Verhaltens kann zur Herstellung der Mischung das Ver-
fahren der Schmelzextrusion genutzt werden.

15

Ausfiihruncrsbeispiel 1

2,5 g einer ISDN/Lactose-Mischung, bestehend aus 40 % ISDN und
60 % Lactose wurden mit 0,7 g abgesiebtem Peinanteil Poly-
vinylacetat (Handelstyp Vinapas B 5 spezial) und 0,6 g hoeh-
dispersem Siliciumdioxid (Aerosil 200®) trocken gemischt,
durch ein Teesieb gesiebt, in einer Reibschale in einem
Trockenschrank von ca. 80 °C erwarmt und mit dem Pistill gekne-
tet, bis eine homogene, gleichmafiig durchf euchtete zahe Masse
entstanden war. Wahrend des Abkuhlens wurde eine Spur
ISDN/Lactose-Mischung 40/60 zur Impf ung, dariiber gestreut und
mit dem Pistill geknetet. Die Kristallisation beim Kneten
fiihrte in kurzer Zeit zu einem recht fasten Material, das
allmahlich weiter aushartete. Es verhielt sich etwas pla-
stisch, brach aber auch leicht. Kleine Stiicke wurden auf einer
beheizten Metallplatte bei 40 bis 50°C zu diinnen Strangen aus-
gerollt und nach dem Erkalten in kleine Stiicke geschnitten. Am
nachsten Tag wurden die" ~S tiicke dur ch~ ein - 1 -mm- S i eb" gegeben.
Der Peinanteil wurde mit dem Teesieb abgesiebt.

20

25

30

35

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Tabelle 1

Tabelle 1 zeigt die in-vitro-Wirkstbf f freisetzung unverpre0ter
5 Formlinge bei pH 1,2 und einer konstanten Temperatur von 37 °C
± 1°C in Abhangigkeit von der Zeit, entsprechend Rtihrfiagelme-
thode nach europaischem Arzneibuch (Ph. Eur.)-

Als Priiffliissigkeit wurden 800 ml kunstlicher Magensaft
10 pH 1,2, hergestellt aus 2 g NaCl ait. 0,1 n HC1 ad 1 1/
verwendet. Die Riihrgsschwindigkeit betrug 120 Upm.

Ergebnisse:

In vitro-Priifung der unverprepten Formlinge auf Freisetzung:

15 zeit Wirkstoff unverpreflt

(Prozent des Gesamtgehaltes )

nach 1 h 34 ' 9 %

20 nach 2 h 50fl %

nach 4 h 68 ' 2 %

nach 6 h 78 ' 6 *

Dieae Freisetzungs ergebnisse zeigen die Eignung der Formlinge
25 zux Verarbeitung zu Multiple Unit Dosage Forms, z.B. Kapseln.

Ansfiihrungsbeis Piel 2

30 Herstellung von Pellets und Verarbeitung zu schnell zerfallen-
den Tabletten.

2,5 g einer ISDN/Lactose-Mischung, bestehend aus 40 % ISDH und
60 % Lactose wurden mit 0,7 g abgesiebtem Feinanteil Poly-
35 vinylacetat (Handelstyp Vinapas B 5 spezial) und 0,6 g hoch-
dispersem Siliciumdioxid (Aerosil 200®) trocken gemischt,
durch ein Teesieb gesi bt in einer Reibschale in einem
Trockenschrank von ca. 80°C erwarmt und mit dem Pistill g kne-
tet, bis eine homog ne, gleichma|3ig durchf euchtete , zahe Masse

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PCT/DE91/00791

entstanden war. Wahrend des Abkiihlens wurde eine Spur
ISDN/Lactose-Mischung 40/60 zur Impfung dariiber gestreut und
mit dem Pistill geknetet. Die Kristallisation beira Kneten
fiihrte in kurzer Zeit zu einem recht festen Material, das
allmahlich weiter aushartete. Es verhielt sich etwas pla- #
stisch f brach aber auch leicht. Kleine Stucke wurden auf einer
beheizten Metallplatte bei 40 bis 50°C zu diinnen StrSngen aus-
gerollt, nach dem Erkalteix in kleine Stucke geschnitten und
durch ein 1 mm Sieb gegeben. Den Pellets wurden weitere zur
Tablettierung iibliche Zuschlage zugemischt. Anschliej3end wurde
mit einem PreJ3druck von 2 t tablettiert.

Tabelle 2

15 Tabelle 2 zeigt die in-vitro-Wirkstoff freisetzung von Tablet-
ten bei pH 1,2 und einer konstanten Teraperatur von 37°C ± 1 °C
in AbhSngigkeit von der Zeit, entsprechend Riihrf Itigelmethode
nach europaischem Arzneibuch (Ph. Eur.).

20 Als Priif fliissigkeit wurden 800 ml kiinstlicher Magensaft
pH 1,2, hergestellt aus 2 g NaCL mit 0,1 n HC1 ad 1 1,
verwendet. Die Riihrgeschwindigkeit betrug 120 Upm.

Ergebnisse:.

25 In vitro-Priifung der Tabletten auf Freisetzung:

Wirkstoff freigesetzt
Zeit (Prozent des Gesamtgehaltes )

35,8 %

51.0 %

69.1 %
80,0 %

5

10

30 nach 1 h
nach 2 h
nach 4 h
nach 6 h

WO 92/05774

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PCT/DE91/00791

Ausfiihrunqsbeispiel 3

Herstellung der lSsungsmittelfreien pharraazeutischen Zuberei-
5 tung nach dem Schmelzextrusionsverf ahren und Verarbeitung zu
Matrixtabletten .

2,5 kg ISDN/Lactose-Mischung, in der Zusammensetzung 40 % ISDN
und 60 % Lactose, wurden niit abgesiebtem Feinanteil 2,75 kg

10 Talkum, 0,11 kg Magnesiums tear at, 6,35 kg Lactose,

0,75 kg Polyvinylacetat und 0,025 kg Eisenoxid gemischt und
nochmals durch ein Sieb 3 mm gesiebt. Die Mischung wurde an-
schliepend in einen Doppelschneckenschmelzextruder verbracht,
in dem sie unter Warmeeinwirkung in Zonen steigender Tempera-

15 tux von 60°C bis 100°C zu einer homogenen, gleichmaJ3ig durch-
feuchteten zShen Masse geknetet wurde. Der ausgeworf ene , abge-
kfihlte Strang wurde zu diinnen Schnitzeln verarbeitet. Diese
wurden durch einen Frewitt-Sieb 1,25 mm gesiebt. Das erhaltene
Granulat wurde unter einem Prepdruck von 2 t zu Tabletten ge-

20 preJJt.

30

Tabelle 3

25 Tabelle 3 zeigt die in-vitro-Wirkstof f freisetzung gemap

Ausfuhrungsbeispiel 3 hergestellten Tabletten bei pH 1,2 und
einer konstanten Temperatur von 37 °C ± 1 °C in Abhangigkeit
von der Zeit, entsprechend Apparat III der USP XX S. 959.

Als Priiffliissigkeit wurden 800 ml kiinstlicher Magensaft
pH 1,2, hergestellt aus 2 g NaCL mit 0,1 n HCl ad 1 1,
verwendet. Die Hubfrequenz des Apparates III betrug 30 /sec,

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10

PCI7DE91/00791

Ergebnisse:

In-vitro-Priiftmg des zu Tabletten geprepten Granulates:

5 Zeit Wirkstoff freigesetzt

(Prozent des Gesamtgehaltes )

nach 2 h 46,0
nach 4 h 64,2
10 nach 6 h 77 f 2

WO 92/05774 PCI7DE91/00791

11

Patentanspruche

1)

10

15 2)

20 3)

25 4)

30 5)

35 6)

Oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mxt
verzogerter Wirkstof ffreisetzung, dadurch gekennzeichnet,
dap die Zubereitung aus einem losungsmittelfreien, er-
kalteten Schmelzgranulat , mindestens einen schmelzbaren
Wirkstoff und mindestens einen schmelzbaren Hilfsstoff
enthaltend, besteht.

Oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit
verzSgerter Wirkstof ffreisetzung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, da* der erkaltete geschmolzene Wirkstoff
Isosorbiddinitrat ist.

Oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit
verzSgerter wirkstof ffreisetzung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, da* der erkaltete geschmolzene Wirkstoff
Isosorbid-5-mononitrat (5-ISM) ist.

Oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit
verzogerter Wirkstoff freisetzung nach Anspriichen 1 - 3,
dadurch gekennzeichnet, da* der Matrisbildende Hxlf sstoff
ein Thermoplast: ist*

Oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit
verzSgerter wirkstof ffreisetzung nach Anspriichen 1.-4,
dadurch gekennzeichnet, dap die Hilfsstoffe Polyvinyl-
acetat und/oder hochdisperses Siliciumdioxid sind.

Oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit
verzagerter Wirkstof ffreisetzung nach Anspriichen
1 - 5, dadurch gekennzeichnet, dap die Arzneiform eine Ta-
blett , Pellet, Kapsel oder Dragee ist.

WO 92/05774

PCT/DE91/00791

10

7) Verfahren zur Herstellung einer oral zu verabreichenden
pharmazeutischen Zubereitung mit verzogerter Wirkstof f -
freisetzung nach Anspruchen 1 - 5, dadurch gekennzeichnet
da£ eine Uischung bestehend ans mindestens einem schmelz-
baren Wirkstof f und mindestens einem Hilf sstof f geschmol-
zen wird, bis zum Entstehen einer homogenen f gleichma|3ig
durchfeuchteten Masse geknetet wird und anschliejJend gra-
nuliert wird.

8) Verfahren zur Herstellung einer oral zu verabreichenden
pharmazeutischen Zubereitung mit verzogerter Wirkstof f-
freisetzung nach Anspruchen 1-5, dadurch gekennzeichnet,
da(3 eine Mis c hung bestehend aus mindestens einem schmelz-

15 baren Wirkstoff und mindestens einem Hilfsstof f der

Schmelzextrusion unterworfen wird und anschlie£end
granuliert wird.

9) Verfahren zur Herstellung einer oral zu verabreichenden
20 pharmazeutischen Zubereitung mit verzogerter Wirkstof f-

freisetzung, Isosorbiddinitrat enthaltend, nach Anspruch
8, dadurch gekennzeichnet, daJJ eine Mischung, bestehend
aus Isosorbiddinitrat und Polyvinylacetat sowie weiteren
xiblichen Hilfsstoffen in einem Temperaturbereich von 60°C
25 bis 110 °C schmelzextrudiert wird und anschliejJend

granuliert wird.

10) Verfahren zur Herstellung einer oral zu verabreichenden
pharmazeutischen Zubereitung mit verzogerter Wirkstof f-

30 freisetzung, lsosorbid-5-mononitrat (5-ISM) enthaltend,

nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dap eine Mischung
bestehend aus Isosorbid-5-mononitrat und Polyvinylacetat
sowie-weiteren iiblichen-Hilf sstof f en-in_einem„Temperatur^_

bereich von 60°C bis 110°C schmelzextrudiert wird und an-
35 schliefJend granuliert wird.

WO 92/05774

13

PCT/DE91/00791

11) Darreichungsform zur oralen Verabreichung mit verzogerter
Wirkstofffreigabe, dadurch gekennzeichnet, dap sie nach
einem Verfahren gema£ der Anspriiche 7-10 hergestellt
wurde .

INTERNATIONAL SEARCH REPORT

International Application No PCT/DE91/00791

I. CLASSIFICATION F USJECT MATTER (If several daaalflcation symboli apply, Indlcata all) •

According to International Patent Classification (IPC) or to both National Classification and IPC

Int. CI. 5 : A61K 9/18; «61K 9/16; A61K 9/20; A61K 31/34

II. FIELDS SEARCHED

Minimum Documentation Searched '

Classification System

Classification Symbols

Int. CI/

A61K

Documentation Starched other than Minimum Documentation
to the Extent that such Documents are Included In tha Fields Scare had »

III. DOCUMENTS CONSIDERED TO SE RELEVANT*

Category *

Citation of Document, " with Indication, where appropriate, ol the relevant passsgss n

PHARMAZEOTISCHE INDUSTRIE

Vol. 33, No.12, 1971, AULENDORF pages 903-913,
RITSCHEL W. A. ET AL: "VERFAHRENSLEHRE UND
MECHANISCHE VERFAHRENSTECHNIK FUR DIE
FABRICATION VON ARZNEIMITTELN"

see page 910-911, paragraph 2.3.2.5

EP, A, 0 263 083 (VALDUCCI ROBERTO) 6 April 1988,
see column 4, example 2

CHEMICAL ABSTRACTS , Vol.101, No.l,
2 July 1984, Columbus, Ohio, US;
abstract No. 60197tJ,

WAECHTER, W. ET Al: •Rational use of DSC in
Pharmaceutical quality Control as illustrated by
Isosorbide Dinitrate' page 314 ; column 1;
see abstract

EP, A, 0 337 256 (BASF ARTIENGESELLSCHAFT)
'l8 October 1989, see page 2, lines 1-2
see page 4; example 10 see claims 2,3

1,4,8,11

2-8

1,4,6

2,3

5,6,8

• Special categories of cited documents: «

-A" document defining tha general atata of the art which la not

considered to ba of particular relevance
"E* earlier document but published on or after the International

filing date

-L" document which may throw doubta on priority clalm(a) or
which la cited to eatabllah tha publication data of another
citation or other special reason (aa specified)

**Q» do cument r eferring to an or al disclosure, use, exh ibi tion or
other meana

M P tt document published prior to tha international filing date but
later than the priority date claimed

"T" later document published after tha InterwtJonsI fl^o drtj
or priortty data and not In conflict with the sppHcsUon tat
died tounderatand tha principle or theory underlying the
Invention j

"X" document ol particular relevance; the cltlrned invention
cannot be considered novel or cannot ba considered to
involve an inventive atap

T document of particular relevance;' the claimed J™**} 0 "
cannot ba considered to Involve an inventive |etep > when rttj
document is combined with ona or more other
n^t^VJeh combination being obvloua to a peraon stottod
In tha art

"A" document member of the earn* patent family

IV. CERTIFICATION

Date of the Actual Completion of the International Search

10 January'l992 (10.01.92)

International Searching Authority

Data of Matting of thla International Search Report

12 February 1992 (12.02.92)

Signature of Authortzed Officer

European Patent Office

Form PCXnSA/210 (second sheet) (January 1985)

International Application No. PCT/DE9 1/00 791 [

111. DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT (CONTINUED FROM THE SECOND SHEET)

Category • • Citation of Document with indication, when appropriate of the relevant pasaaoea Reiavant to Claim No

FR, A, 2 140 131 (BOEHRIGER MANNHEIM) 2,4,6 , 7

12 January 1973, see page 2, lines 12-22
see page 3, lines 6-13
see page 4; examples 2,2C

US, A, 3 308 217 (LOWY L. ET AL) 7 March 1967, 1,4
see column 3, lines 11-26
see column 4, lines 39-57

Form PCT IS A, 210 (extra aheat) (January 1985)

ANNEX TO THE INTERNATIONAL SEARCH REPORT
ON INTERNATIONAL PATENT APPLICATION NO.

9100791
52333

This annex asts the patent family members rdatmg to the patent documents cited in the ■bownaeodoned international search report.
Hie -n i Jmi m are as contained in the European Patent Office EDP file on in /ni /Q9

SS^I^t^Scek in no waytoSe for these particulars which are merely «Ven for the purpose of information. 10/01/92

Patent
cited in

Publication

Patent fimrily
mcmbcr(s)

Pabticatioo
date

EP-A-0263083

06-04-88

AU-B-
AU-A-
WO-A-
JP-T-

602931
8025987
8802253
1500998

EP-A-0337256

18-10-89

DE-A-
JP-A-
US-A-

FR-A-2140131

12-01-73

AT-B-

CH-A-

DE-A.B

GB-A-

NL-A-

SE-C-

3812567
1305955
4957681

320157
574245
2127683
1341515
7207481
386074

US-A-3308217

None

01-11-90
21-04-88
07-04-88
06-04-89

26- 10-89
11-12-89
18-09-90

27- 01-75
15-04-76
02-08-73
25-12-73
06-12-72
11-11-76

m For more details about this annex : «e Official Journal of tire European Patent Office, No. 12/82

INTERNATIONALER RECHERCHENBERICtfT pcT/DE gi/ 0 0791

Iataattloaalas AkltmMdba

L KLASSDF1KAHON D£S ANMELDUNGSGEGENSTANDS (bti ndmm iOlssffiltattonsjyMbo.Mi su< alieaazsgebca)*

Nacad

Int.KI. 5 A61K9/18;

i (IPC) orftr atcb <*r nationalm KfrrtiflkitioB tmi 4« IPC

A61K9/16; A61K9/20;

A61K31/34

D. KEOHESCHSXTE SACHGEHEIE

SwhvdiintR MindctlprilfMsff "

XlassifikatiOBssytaoi

KiustfUutiofissyaiboie

Int.KI. 5

A61K

KKbctckiot* sicfat am Mto totptl l fe t off gehflrrade VcrifftMllcbungea, nrwtit dies*
aotar A* ndMRbiaieo SicfagtUcte fallen 1

OL EINSCHLAGIGE VEROFFENTUCHUNGEN »

Art*

KMazriehMBg der Yertff«ntllehHDg'» , »wdt erforttrlkh oatcr Angab* der aaSgeMiehta Telle "

Bar. Ampnicb Nr. u

PHARMAZEUTISCHE INDUSTRIE

Bd. 33, Nr. 12, 1971, AULENDORF

Selten 903 - 913;

RITSCHEL W. A. ET AL: 1 VERFAHRENS LEHRE UND
MECHANISCHE VERFAHRENSTECHNIK FUR DIE
FABRICATION VON ARZNEIHITTELN '

slehe Selte 910-911 ,Absatz 2.3.2.5.

EP.A.O 263 083 (VALDUCCI ROBERTO) 6. April 1988
slehe Spalte 4; Be1 spiel 2

1,4,8,11

2-8
1,4,6

» Batai to Ka t agoriaa too m%it« B VaftffaBtlichangtn

10 ,

1st

UBg. W

4 Aim, abaraicfataU
•E* ttte w B Dchn^ to j ai^ar* aa wUrwAi

- . ^ ,oi*«^awtoVartf.

iia*Marct«as«1c&igft-
ca sot! o4ar 41a ansa!
ilstfiriaiuajfabrt)
'O* Vartffaataeaiiag, ila sicfc aaf aiaa attaalidia OHanbanmfc
aaa BtantmagpaJaaAwittUragoawa^

T* Saattre VtrtftetHdwag, dia nicfa to iate^aaaicn Aa-
aattotoa ottr itxa Aoiitittstatoa vcrtffaatUcat wwto

1st on* mit far AaaaUaag nteht koWuat, awtoaura
Vantantnu 4 at dtr Erfiaaoag znariiaJaUaaaata Prinztps
od«r da ihr xagnimlflUv^ata Thflorw aagaaabaa 1st
*X» VtfwYttUlehungvtffl btBaiara Baaattaag;

u Ertntog kann BieW als am aaar tnf arfiixaiscfacr Tltfe-
kat bmhmi batncatat wart ta
*Y* VcrtflantUdumg van basaator Maotamn rflttjaajamdj-
ta Erfiaauag kana alcftt als taf «finitfisacr TVUgknt aa-

T** VaraTaatflcfaag. Jit voc to 1
tra, atones to aaraand^
Ucaa wmdaa 1st

_ tie VcrtffcatUchoag att

VcrfiffcntUcaniffcti tiicscr Kaia-

gnrw to VttUatiUf gabatat wir* oaa to* VtrtiadungfUr
ana Faduaana aahatitgaat ist
»** Vartfflatlidwag, iia MJtgfiea aandben PatcntnaflJa ist

IV. BESCHHNIGUNG

Dttsa in Atecfalnai a a intaraatJauka

10.JANUAR 1992

AtwwWltim do iattnntioBiln R*±erdieoberid>ts

EUR PAISCHES PATENTAMT

UbmscMR to bnsBmlcbtigltaB!

B0UL0IS 0.

Fataaiatt PCT/BA/210<inatt 2) (to* 1M5)

PCT/DE 91/00791

XO. EINSCHLAGIGE VEXOFFEMlJCmjNCEN (FamtangVMBIattZ)

Alt'

in Vtrtffatlitfanng, somtt aftrtatkh oaitr Aagaba ia mSgtbUdtcn Tdle

Bttr. Ansprucfa Nc

CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 101, no. 1,
2. Jul1 1984, Columbus, Ohio, US;
abstract no. 60197H,

WAECHTER.W. ET AL: 'Rational use of DSC In
Pharmaceutical quality Control as Illustrated by
Isosorblde D1 nitrate'
Selte 314 ;Spalte 1 ;
slehe Zusammenfassung

EP,A,0 337 256 (BASF AKTI ENGESELLSCHAFT) 18.
Oktober 1989

slehe Selte 2, Zelle 1 - Zelle 2
slehe Selte 4; Be1 spiel 10
slehe Anspruche 2,3

FR,A,2 140 131 (B0EHRIGER MANNHEIM) 12. Januar
1973

slehe Selte 2, Zelle 12 - Zelle 22
slehe Selte 3, Zelle 6 - Zelle 13
slehe Selte 4; Be1sp1ele 2,2C

US, A, 3 308 217 (L0WY L. ET AL) 7. M'arz 1967
slehe Spalte 3, Zelle 11 - Zelle 26
slehe Spalte 4, Zelle 39 - Zelle 57

2,3

5,6,8

2,4,6,7

1,4

ANHANG ZUM INTERNATIONALEN RECHERCHENBERICHT
OBER DIE INTERNATIONALE PATENTANMELDUNG NR. J* 52333

Aabang rind die Mitifieder dcr PUenthunffieo der im obtnjounnten inttrnitioMkn Rectardienbcridit ■ngefihrtai

S^J^^St'^SSeonAtfiefcr crtpnctan dtm Stmdder D«tei da Eim>pgi«h«i P.tcntint* an 10/01/92
DiaeAntabai ditoen our nir Unttrrid*an« und erfolten oboe GoMfar. A '

IbRi

* * ■ nil ■■■llllt

Datum der

Mitglied(cr)dcr

Veroffa

in der

ufcfBnri

xncrcDcoBcmn
tes Pmtentdokmneot

Vcrdficntticfaunf

Pmtcotfamiiie

EP-A-0263083

06-04-88

AU-B-
AU-A-
W0-A-
JP-T-

602931
8025987
8802253
1500998

EP-A-0337256

FR-A-2140131

18-10-89

12-01-73

DE-A-
JP-A-
US-A-

3812567
1305955
4957681

AT-B-

CH-A-

DE-A.B

6B-A-

NL-A-

SE-C-

320157
574245
2127683
1341515
7207481
386074

01- 11-90
21-04-88
07-04-88
06-04-89

26- 10-89
11-12-89
18-09-90

27- 01-75
15-04-76

02- 08-73
25-12-73
06-12-72
11-11-76

US-A-3308217

Kelne

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FUr Bifacxe Euadhcsten xu diesem Anhang : aicte AmtshUtt dcs Eurapajscbcn PstratamtSf Nr.12/82

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